Klinik deneyler, insan denekler üzerinde ilaçların etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için gereklidir. Biyomedikal araştırmaların genel amacı tüm nüfusun sağlığını ve refahını iyileştirmek olsa da, klinik deneylerdeki katılımcılar çeşitlilikten uzak olma eğilimindedir. ABD'de 2020 yılında yeni ilaç denemelerine katılan 32.000 kişi üzerinde yapılan bir analiz, katılımcıların yalnızca %8'inin Siyah, %6'sının Asyalı, %11'inin Hispanik ve %30'unun 65 yaş ve üzerinde olduğunu ortaya koymuştur.
Riverside'daki California Üniversitesi Bütünleştirici Genom Biyolojisi Enstitüsü'nde evrimsel sistem biyolojisi alanında yardımcı doçent olan Simon Groen ve UC Riverside'da klinik araştırmalarda çeşitlilik, eşitlik ve kapsayıcılık (DEI) konusunda uzmanlaşmış bir danışman ve araştırmacı olan Sophie Zaaijer tarafından yapılan yeni bir inceleme, ırkın bir yönünün – cilt tonunun – ilaçların nasıl çalıştığını nasıl etkilediğini araştırdı.
Groen, "İnceleme makalemiz, cilt renginden sorumlu pigment olan melaninin belirli ilaç bileşiklerine şaşırtıcı bir yakınlık gösterdiği sonucuna varıyor" dedi. "Melaninin ilaç güvenliği ve dozajı üzerindeki etkileri büyük ölçüde göz ardı edildi ve insanlar cilt tonları bakımından çok farklılık gösterdiği için standart dozajın etkinliği hakkında endişe verici sorular ortaya çıktı."
İnsan cilt tonundaki anahtar hücreler, melanin içeren melanozomları yapan melanositler ve bunları depolayan keratinositlerdir. Cilt katmanlarındaki melanozomların sayısı ve özellikleri, açıktan koyuya ton farklılıklarını belirler. Koyu cilt daha yüksek oranda bireysel büyük melanozom içerirken, açık cilt daha yüksek seviyelerde mini-melanozom kümeleri içerir. Açık tende melanozomlar en derin cilt katmanı olan stratum basale'de yoğunlaşırken, koyu tende katmanlar boyunca daha dağınık bir şekilde dağılırlar.
Bir kişinin iki ana melanin formunun (feomelanin ve ömelanin) benzersiz kombinasyonu cilt, saç ve göz renginden sorumludur. Eumelanin, feomelaninden daha fazla, bazik veya nötr yüklü ilaçlar ve metal iyonları dahil olmak üzere çeşitli maddelerle bağlanma için yüksek bir afinite sağlayan kimyasal yapısı nedeniyle ilaç etkileşimlerinde önemli bir rol oynar. Eumelanin ile bağlanma afinitesi olan bileşiklere örnek olarak kokain, nikotin, analjezik asetaminofen, antibiyotikler ampisilin, siprofloksasin ve penisilin G, antidepresanlar klomipramin ve imipramin ve antipsikotik ilaçlar klorpromazin, klozapin ve haloperidol verilebilir.
Antipsikotik klozapini ele alalım: tedaviye dirençli şizofreni için FDA onaylı tek ilaç. 2023 yılında yapılan bir çalışmada, farklı ata geçmişleri içinde ve arasında klozapin metabolizmasını incelemek için genom çapında bir ilişki çalışması (GWAS) kullanılmıştır: Avrupa, Sahra altı Afrika, Kuzey Afrika, Güneybatı Asya ve Doğu Asya. Aynı dozda, Sahra altı Afrika soyunun, Avrupa soyuna kıyasla plazmada daha düşük klozapin konsantrasyonları ile ilişkili olduğu bulunmuştur.
Vücudun en büyük organı olmasına rağmen cilt, eumelanin ile ilaç farmakokinetiği (vücudun bir ilaca ne yaptığı; ilacın vücuda nasıl girip çıktığı) ve farmakodinamiği (bir ilacın vücuda ne yaptığı; ilacın biyokimyasal, fizyolojik ve moleküler etkileri) arasındaki potansiyel etkileşimler açısından büyük ölçüde göz ardı edilmiştir. Çalışmalar, cilt eumelanin seviyelerindeki – ve dolayısıyla cilt tonundaki – değişikliklerin nikotin kullanımını ve bağımlılığını etkileyebileceğini göstermiştir; bu da nikotin cilt bantlarını sigara bırakma yardımcıları olarak kullanan daha koyu tenli kişiler için sonuçlar doğurmaktadır.
Groen, "Koyu ten rengine sahip sigara içicileri, sigarayı bırakma girişimlerinde bu bantlara başvururlarsa, istemeden de olsa onları eksik mi bırakıyoruz?" diye sordu.
Araştırmacılar, klinik deneyler için mevcut kılavuzların, cilt pigmentasyonunun ilaç etkileşimleri üzerindeki etkisini yeterince ele almadığını savunuyor.
Zaaijer, "[FDA]'nın Çeşitlilik Eylem Planı'nda belirtildiği gibi, daha çeşitli klinik deneyler için yapılan baskı göz önüne alındığında, bu gözetim özellikle endişe vericidir" dedi. "Ancak mevcut erken aşama ilaç geliştirme uygulamaları hala ağırlıklı olarak Kuzey Avrupa kökenli beyaz popülasyonlarda ilaç testlerine odaklanmaktadır."
Yakın zamanda yürürlüğe giren Gıda ve İlaç Çok Amaçlı Reform Yasası (FDORA) hükümleri uyarınca FDA, faz 3 klinik araştırmaların veya "bir ilacın diğer önemli çalışmalarının" sponsorlarının, tarihsel olarak yeterince temsil edilmeyen popülasyonlardan katılımcıların kaydını artırmak için tasarlanmış bir Çeşitlilik Eylem Planı sunmasını gerektirmektedir. 'Destekleyici', bir klinik araştırmanın sorumluluğunu üstlenen ve bu araştırmayı başlatan kişi, ilaç şirketi, akademik kurum, özel veya başka bir kuruluş olarak tanımlanmaktadır.
Zaaijer, "FDA kısa süre önce taslak kılavuzlarını yayınladı" dedi. "Birkaç ay içinde son halini aldığında, klinik çalışmalarda ve klinik öncesi Ar-Ge'de [araştırma ve geliştirme] hasta çeşitliliğinin dikkate alınmasını zorunlu kılacak. Bir sonraki adım, eşitlikçi ilaç arayışlarında ilaç Ar-Ge hatlarında hangi farmakokinetik değişkenlerin test edilmesi gerektiği konusunda rehberlik sağlamaktır."
Bu doğru yönde atılmış bir adımdır, ancak değişim biraz zaman alacaktır.
Zaaijer, "Risk profili testi açısından, ilaçlar çoğunlukla Kuzey Avrupa kökenli donörlerden gelen bir veya birkaç insan hücre modeli üzerinde test ediliyor" dedi. "İlaçlar daha sonra bir kemirgen modelinde test edilir. Eğer bu testler başarılı olursa, ilaç şirketleri ilacı klinik deneylere sokuyor. Ancak ilaçlar, örneğin farklı soylardan gelen insan hücre modelleri üzerinde test edilmemişse, çeşitli hasta gruplarına verilmeye hazır mıdır? Halatların sizin kilo kategoriniz için test edilmediğini bilseniz köprüden bungee jumping yapar mıydınız? Pek olası değil. Öyleyse bu durum ilaçlarda neden kabul edilebilir durumda?"
Groen ve Zaaijer çözüm olarak, ilaç şirketlerinin yeni ilaçların farklı cilt tonlarındaki bağlanma özelliklerini değerlendirmek için farklı pigmentli 3D insan cildi modelleri kullanmasını önerdi.
Zaaijer, "Cilt pigmentasyonu, güvenlik ve dozaj tahminlerinde bir faktör olarak dikkate alınmalıdır" dedi. "Biyomedikal endüstrisinde, kapsayıcılığı benimsemenin artık sadece bir seçenek değil, bir gereklilik olduğu dönüştürücü bir çağın eşiğinde duruyoruz."
Araştırmacılar ayrıca hastaları ve klinik deney katılımcılarını, "Bu ilaç benimki gibi farklı atalardan gelen insanlar için güvenli olup olmadığını görmek için test edildi mi?" gibi sorular sormaya teşvik ediyor.
Groen, "İlaç keşfinin ilk aşamalarında farklı atalardan gelen geçmişler göz önünde bulundurulursa, farklı insan grupları ilaç geliştirme sürecine daha fazla güvenebilir ve klinik deneylere kaydolabilir, çünkü olası ilişkili riskler hakkında daha iyi bilgilendirileceklerdir" dedi.
Perspektif makale Human Genomics dergisinde yayımlandı.