Proceedings of the National Academy of Sciences dergisinde yayınlanan çığır açıcı yeni bir çalışmada, bilim insanları beyinde kronik strese karşı oldukça hassas olan ve anksiyete benzeri davranışlarda kritik bir rol oynayan biyolojik bir yolağı ortaya çıkardı. Ekip, farelerde bu yolağı manipüle ederek anksiyete semptomlarını tersine çevirmeyi başardı ve anksiyete ve depresyona karşı terapötik stratejiler için potansiyel yeni bir hedef sağladı.
Anksiyete ve depresyon, nüfusun yaklaşık üçte birini etkileyen, küresel olarak en yaygın ruh sağlığı bozuklukları arasındadır. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (beyindeki serotonin seviyelerini artıran) ve gama-aminobütirik asit reseptörlerini (inhibitör nörotransmisyonu artıran) hedefleyen ilaçlar gibi tedaviler mevcut olmasına rağmen, bu tedavilerin önemli dezavantajları vardır. Etkili olmaları haftalar sürebilir, istenmeyen yan etkilere neden olabilir ve genellikle önemli sayıda hastada işe yaramazlar.
Araştırmacılar, stres tepkisine doğrudan dahil olan belirli moleküler yolaklara odaklanarak anksiyete tedavisinde daha hedefli bir yaklaşım bulmaya çalıştılar. Kronik stresin beyinde anksiyete ve depresyon gelişimine katkıda bulunan değişikliklere neden olduğu bilinmektedir, ancak kesin mekanizmalar anlaşılması zor kalmıştır. Araştırmacılar, stresten etkilenen kesin yolları belirleyerek, müdahale etmek için yeni yollar bulmayı ve potansiyel olarak daha etkili tedaviler geliştirmeyi umuyor.
Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü'nde Wei Lu'nun Sinaps ve Nöral Devre Araştırma Laboratuvarı'nın bir üyesi olan çalışma yazarı Saurabh Pandey, "Stres ve anksiyete, halkı etkileyen en yaygın nörolojik bozukluklar arasındadır ve son COVID-19 salgını bu yükü daha da kötüleştirerek gelişmiş ilaçlara olan ihtiyacı vurgulamıştır" dedi.
Araştırmacılar bunu keşfetmek için kronik strese maruz bırakılan fareleri içeren bir dizi deney yaptılar. İki farklı stres modeli kullandılar: biri farelerin iki hafta boyunca günde birkaç saat fiziksel olarak kısıtlandığı kısıtlama stresi, diğeri ise genç farelerin günde birkaç saat annelerinden ayrıldığı anne ayrılığı. Her iki stres modelinin de farelerde anksiyete benzeri davranışlara yol açtığı biliniyor ve bu da onları kronik stresin beyin üzerindeki etkilerini incelemek için uygun hale getiriyor.
Araştırmacılar daha sonra bu stresli farelerin beyinlerini, özellikle duygu düzenleme ve stres tepkisinde rol oynadığı bilinen bir bölge olan hipokampusa odaklanarak analiz ettiler. Kronik stresin birçok sinaptik proteinin genel seviyelerini değiştirmediğini, ancak spesifik inhibitör sinaptik proteinlerin ekspresyonunu önemli ölçüde azalttığını gözlemlediler. Bu proteinler, normal duygusal işleyiş için gerekli olan beyindeki uyarma ve inhibisyon dengesini korumak için çok önemlidir.
Temel bulgulardan biri, kronik stresin, diğer proteinlere fosfat grupları ekleyerek onları değiştiren bir enzim olan Src kinazın aktivitesinde artışa yol açmasıydı. Bu artan Src aktivitesi de MyosinVa adı verilen başka bir proteinle etkileşime giren bir protein olan kalmodulinin fosforilasyonuna yol açtı. MyosinVa, Neuroligin2 (NL2) gibi proteinlerin sinapslara taşınmasından sorumludur ve burada inhibitör nörotransmisyonu kolaylaştırmaya yardımcı olurlar.
Stres altında, MyosinVa ve NL2 arasındaki etkileşim bozularak sinapslarda NL2 seviyelerinin azalmasına ve sonuç olarak inhibitör iletimin azalmasına yol açmıştır. Bu bozulma, stres altındaki farelerde anksiyete benzeri davranışların gelişmesiyle yakından ilişkiliydi.
Bu yolağın rolünü daha iyi anlamak için araştırmacılar, fareleri genetik olarak manipüle ederek NL2 proteininin MyosinVa ile etkileşime giren belirli bir kısmından yoksun bıraktı. Genetiği değiştirilmiş bu fareler strese maruz kalmadan bile anksiyete benzeri davranışlar sergileyerek anksiyetenin düzenlenmesinde MyoVa-NL2 etkileşiminin öneminin altını çizdi. Dahası, bu fareler kronik strese maruz kaldıklarında, anksiyete davranışları kötüleşmedi, bu da bu yolağın bozulmasının tek başına yüksek anksiyeteye neden olmak için yeterli olduğunu düşündürdü.
Pandey PsyPost'a verdiği demeçte, "İki farklı kronik stres biçiminin, hem fiziksel hem de psikolojik strese yanıt olarak beyinde ortak bir sinyal yolağını aktive ettiğini keşfettik" dedi.
Önemli bir deneyde, araştırmacılar Src kinazı farmakolojik olarak inhibe ederek stres kaynaklı anksiyeteyi tersine çevirip çeviremeyeceklerini test ettiler, böylece kalmodulin fosforilasyonunu azalttılar ve MyoVa-NL2 etkileşimini geri kazandılar. Kronik olarak stres altındaki farelere Src kinazı inhibe eden PP2 olarak bilinen bir ilaç uyguladılar. Tedavi, NL2 de dahil olmak üzere inhibitör sinaptik proteinlerin seviyelerini başarılı bir şekilde restore etti ve bu farelerdeki anksiyete benzeri davranışları tersine çevirdi.
Bununla birlikte, aynı ilaç MyoVa-NL2 etkileşiminden yoksun genetiği değiştirilmiş farelere uygulandığında, ilacın hiçbir etkisi olmamıştır. Bu bulgu, MyoVa-NL2 etkileşiminin anksiyetenin düzenlenmesi için çok önemli olduğunu ve Src kinaz, kalmodulin, MyoVa ve NL2'yi içeren yolağın kronik stresin anksiyeteye neden olduğu kritik bir mekanizma olduğunu doğrulamıştır.
Bu çalışmanın sonuçları önemlidir. Anksiyete ve depresyon için yeni tedaviler geliştirmek üzere hedeflenebilecek belirli bir moleküler yolağı tanımlamaktadır. Bu yolağa odaklanarak, gelecekteki tedaviler potansiyel olarak çok çeşitli nörotransmitter sistemlerini etkileyen mevcut tedavilerle ilişkili geniş yan etkilerden kaçınabilir. Bu araştırma aynı zamanda stresin beyni nasıl etkilediğini ve ruh sağlığı bozukluklarına nasıl katkıda bulunduğunu keşfetmek için yeni yönler açıyor.
Pandey, "Anksiyete ve depresif bozukluklara karşı oldukça duyarlı olan ve terapötik gelişim için potansiyel yeni bir yol sunan yeni bir moleküler yolağı belirledik" dedi. "Bu çalışma, anksiyete ve depresif bozuklukları hedef alan yeni bir ilaç geliştirme hattının önünü açtığı için önemlidir."
Bununla birlikte, çalışmanın sınırlamaları vardır. Deneyler farelerde yapıldı ve fareler genellikle insan biyolojisi için model olarak kullanılsa da, türler arasında her zaman dikkate alınması gereken farklılıklar vardır. Ayrıca, çalışma öncelikle hipokampüse odaklanmıştır, ancak diğer beyin bölgelerinin de dahil olması muhtemeldir.
Pandey, "Belirli bir beyin bölgesini, hipokampusu inceledik, ancak diğer beyin bölgelerinin dahil olma olasılığını veya keşfettiğimiz sinyal yolağının bu bölgelerde benzer şekilde işlev görme olasılığını göz ardı edemeyiz" dedi. "Klinik öncesi veya klinik çalışmalarda yer alan araştırmacılarla işbirliği yaparak bu çalışmayı genişletmeyi hedefliyoruz."