Araştırmacılar, birincil DNA dizisini değiştirmeden 'kötü' kolesterolü düzenlemekten sorumlu geni susturarak, istenmeyen etki riski taşıyan geleneksel DNA bozucu gen düzenleme teknolojisi yerine hastalıkları tedavi etmek için epigenetik düzenlemeyi kullanmanın mümkün olduğunu gösterdiler.
Tek yumurta ikizleri tek bir döllenmiş yumurtadan geliştikleri için, bir organizmada bulunan tüm genetik materyal kümesi olan aynı genoma sahiptirler. Dolayısıyla, önemli bir genetik bileşeni olan özelliklerde bile aralarındaki herhangi bir farklılık – diyelim ki birinde kalp hastalığı gelişirken diğerinde gelişmiyor – çevrelerinden kaynaklanmaktadır. Bu epigenetik olarak bilinir.
DNA'daki genler okunup RNA'ya dönüştürüldüğünde kendini 'ifade eder' ve bu da proteinlere çevrilir. Bir hücrenin birçok özelliğini ve işlevini belirleyen proteinlerdir. Epigenetik değişiklikler, belirli genlerin transkripsiyonunu artırabilir veya susturabilir, ilişkili protein üretimini artırabilir veya engelleyebilir, ancak genomu değiştirmezler. Geri döndürülebilir olan bu değişiklikler, bir kişiyi tüm yaşamı boyunca etkileyebilir ve genler ile çevre arasında yaşam boyu süren bir diyaloğa aracılık edebilir.
Yeni bir çalışmada, İtalya'nın Milano kentindeki IRCCS San Raffaele Bilim Enstitüsü'nden araştırmacılar, genomu değiştirmeden farelerde kolesterol düzenleyici geni susturan bir epigenetik düzenleme yöntemi gösterdiler.
Epigenetik hakkında anlaşılması kolay bir başlangıç kitabı isterseniz, epigenetik araştırmacısı Carlos Guerrero-Bosagna'nın bu TED-Ed videosuna göz atın.
'Genetik makas' olarak adlandırılan CRISPR gibi teknolojilerle DNA üzerinde hassas değişiklikler yapmak için genom düzenlemeyi kullanmak, hastalıkları tedavi etmenin umut verici bir yoludur. Bununla birlikte, DNA'yı kırmanın genetik mutasyonlar ve hedeflenmeyen genlerin işlevini veya düzenlenmesini bozan hedef dışı etkiler gibi istenmeyen sonuçlara neden olma ihtimali vardır. Epigenetik düzenleme, genomu değiştirmeden DNA'yı süsleyen kimyasal grupları değiştiren çekici bir alternatiftir.
Araştırmacılar, kan dolaşımındaki kolesterol miktarını düzenlemeye yardımcı olan bir protein olan PCSK9'un yapımı için talimatlar sağlayan Pcsk9 genini hedef aldı. PCSK9, hücrelerdeki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL veya 'kötü' kolesterol) reseptörlerinin sayısını kontrol eder ve bu reseptörler LDL'ye bağlanarak onu kandan uzaklaştırır. PCSK9'un inhibe edilmesi, LDL kolesterolü temizlemek için daha fazla reseptörü serbest bırakarak seviyelerini düşürür. Araştırmacılar, farklı DNA bağlama platformlarını taradıktan sonra, çinko parmak proteinlerinin farelerde Pcsk9'u susturmada en etkili olduğunu buldular.
Epigenetik düzenleme mekanizmasını LDL kolesterol reseptörlerinin özellikle bol olduğu karaciğere ulaştırmak için lipid nanopartikülleri (LNP'ler) kullandılar. Bir doz Pcsk9'un susturulmasını sağlayarak PCSK9 proteininin dolaşımdaki seviyelerini neredeyse bir yıl boyunca yarıya indirdi. 'Epi-silencing' Pcsk9'un %75'ine kadarını inhibe ederek, istenen geni etkisiz hale getirmek için potansiyel olarak zarar verici DNA kırılmalarına neden olmadan geleneksel gen düzenleme kadar iyi performans gösterdi.
Araştırmacılar, prensip kanıtı niteliğindeki epigenetik susturma yönteminin heyecan verici gen terapisi olanaklarının önünü açtığını ve daha fazla araştırma gerektirdiğini söylüyorlar.