Farmakoloji dersi profesörü Robert Furchgott, vazoaktif maddeler (damarlar üzerinde gevşetici ve daraltıcı etkisi olan) ve bu maddelerin zar reseptörleri üzerindeki etkisini araştırmak için bir tavşanın sarmal şeritli ana atardamar (aort) üzerinde yaptığı çalışmaları oldukça önemliydi. Onun laboratuvara girip çıkması, burada yaptığı deneyleri gözlemleyerek sonuçları teknisyenler ve doktoralı öğrencilerle tartışması, öğrencileri güleryüzle selamlaması ve ciddiye alması ise onunla beraber çalışan araştırmacıları daima büyülemiştir. O tarihlerde, profesörün kendi deyimiyle "tesadüfi" bir şekilde gerçekleştirdiği önemli keşfin değeri daha sonra anlaşılacaktı.
O zamanlar daha ilgi çekici olan şey, katekolaminler, sodyum nitrit, histamin ve asetilkolin (ACh) gibi kimyasalların, ana atardamardaki fiziksel etkilerini gözlemlemek ve aradaki ilişkilerini anlamaya çalışmaktı. O dönemde reseptörler, tıpkı reseptör-efektör etkileşimi gibi sadece bir fikirden ibaretti. Reseptörlerin, bilindik amino asit dizileri ve üç boyutlu şekilleriyle proteinler olarak tanımlananlar bu olaydan çok sonra gerçekleşmiştir. Fakat çok ilginç bir şekilde birbirine üstünlük kurmak için yarışan molekülleri, Furchgott'un deney yaptığı şeritli dokularda görülebiliyordu.
Çeşitli reseptör türleri ve onların aorttaki düzgün kas hücrelerinde gevşeme ve büzüşmeye aracı olan işlevleri, bu bölümün kapsamı dışında kaldığından ele alınmamıştır. Fakat burada bilmemiz gereken, bu reseptörlerin özelliklerini, sarmal şeritleri, damardaki büzülme şiddetini ve zamanını ölçen basit bir alete bağlayarak ve ardından çeşitli vazoaktif maddeler içeren tampon çözelti içinde tutarak ortaya çıkardığımız yöntemdir. Burada yapılan deneysel işlemler oldukça hassastır. Kimyasallara maruz bırakma ve yıkama işleminin sırası oldukça kritik bir süreçtir, çünkü bu sırada kimyasallar, reseptördeki bağlı ve bağsız moleküller ile bir denge oluştururlar. Doku hazırlama aşaması da aynı derecede hassasiyet gerektirir. Furchgott'un araştırma ekibi, daha önce sonuçlarını gözlemledikleri sarmal şeritler yerine tavşanın göğüs aortundaki enine halkaları kullanmaya başlamışlardı.
Deney Tüpünde Unutulan Norepinefrin
1978 yılının mayıs ayında Furchgott'un teknisyeni çok önemli bir hata yapar. Daha deneyin başında alfa-adrenerjik reseptörleri (dibenamine ile) engellemeden önce, bir önceki testten kalan norepinefrin dozunu yıkamadan, bir kimyasalın (karbokol) büzülme aktivitesi üstündeki etkisini görmek amacıyla bir deney yapar. Bu şartlar altında gerçekleştirdiği deneyinde, karbokole verilen tepki büzülme olmaz; norepinefrin ile uyarılan yerlerde gevşeme söz konusu olur. Aort şeritlerinin (bir "muskorinik" agonist olan) norepinefrin ile gevşemesi oldukça ilginç bir durumdu. Çünkü, norepinefrin, canlı hayvanlarda damar genişleten muskorinik agonistlerle uyum içindeydi.
Bu olayla birlikte, gevşemenin, aortik lümeni (boşluğunu) çevreleyen teki endotel hücrelerde başladığı ve bu endotel kaynaklı gevşetici faktörün (EDRF) birçok canlıdaki atardamarda bulunduğu keşfedilmişti. İlerleyen zamanlarda (profesörün dediği gibi "tesadüfen" ama donanımlı bir akıl gerektiren) EDRF'nin ortaya çıkmasında sadece bir nitrojen atomu ve bir oksijen atomundan oluşan nitrik oksitin (NO) etkili olduğu da bulunmuştur. Bugün ise NO'nun, dokulardaki çok çeşitli fizyolojik süreçleri düzenlediği ve pek çok hücresel cevabı etkileyen önemli bir hücre içi mesajcı olduğu yaygın olarak bilinmektedir. Furchgott, 1998 yılında tıp ve fizyoloji dalında aldığı Nobel Ödülü'nü, NO ile ilgili çalışmalarından ötürü Ferid Murad ve Louis J. Ignarro ile paylaşmıştı.
EDRF'nin gerçekte (küçük bir gazlı molekül olan) nitrik asit olduğunun ortaya çıkarılması, birdenbire tüm ilginin bu alana kaymasına ve özellikle son on yıl boyunca bu alanda birçok yazılı eserin ortaya çıkmasına neden olmuştur.
Nitrit Oksit ve Viagra'nın Keşfedilmesi
NO, sinirsel iletim (nörotransmisyon), bağışıklık sisteminin savunma mekanizması ve hücre ölümlerinin (apoptozis) düzenlenmesi gibi akla gelmeyecek çeşitlilikteki biyolojik işlemin içinde yer alan bir moleküldür. Nitrik oksit sentezi (NOS) olarak bilinen enzimlerden üretilir ve çok kısa ömürlüdür (yarı ömrü birkaç saniye kadar). Bu kadar küçük bir yapıda olduğundan hücre zarları arasından düzenli olarak yayılır ve koşullara bağlı olarak oldukça uzun mesafeleri katedebilir. NO pek çok reaksiyona katılarak hücre bileşenlerini etkileyebilir. Bu yapılan reaksiyonlar heme proteinleri grubuyla, sülfidril gruplarıyla ve demir ve çinko kümeleriyle olabilir.
NO'nun etkileşime girdiği bu kadar çeşitli hedef grubun olması, vücudumuzdaki birçok sistemin onu düzenleyici bir molekül olarak kullandığının bir göstergesidir. Özetleyecek olursak, NO'nun anormal oranda sentezlenmesi, vücudumuzdaki birçok biyolojik süreci etkileme özelliğine sahiptir ve çok çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilir.
NO, bağışıklık sistemine ait hücreler tarafından üretilebilir. Beyaz kan hücreleri (akyuvar ve lökosit), bakteri ya da tümörlü hücreleri yok etmek için yoğun miktarda NO üretebilirler. NO'nun, glukoz metabolizması, DNA sentezi ve mitokondriyal işlevdeki enzimleri engelleyerek, bu hücreleri öldürdüğü bilinmektedir.
Bununla birlikte NO'nun, dokunun korunması ve yenilenmesi için hayati öneme sahip inflamatuar süreçlerde de yer aldığı bilinmektedir. Kan basıncını düzenlemede ve trombosit fonksiyonlarında büyük öneme sahiptir. Ayrıca, merkezi ve çevresel sinir sisteminde sinirsel iletici olarak görev yapar ve nöronlardaki apoptoziyi düzenler.
Bildiğimiz gibi NO, damarlardaki düz kas hücrelerinin gevşemesiyle kan damarlarını genişletebilme yeteneği sayesinde keşfedilmişti. Bu aynı zamanda kan basıncını ayarlayan ve penisin ereksiyona geçmesini sağlayan sistemin de anahtarıydı; gevşeme, kan akışının organların genişleyebilen sinüslerine doğru olmasını sağlıyordu. Viagra'nın doğuş öyküsü de bu nitrik oksit adlı molekülün, damar hücreleri içinde damarın genişlemesine neden olan mekanizmanın tetikleyicisi olduğunun bulunmasıyla başlar. İlaç, nitrik oksitin etkisini artırıcı bir etki gösterir.
Viagra Hakkında Sık Sorulanlar
Robert Furchgott'un en önemli keşfi neydi?
Robert Furchgott, nitrik oksidin kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olduğunu keşfederek kan damarlarının kan akışını ve basıncını nasıl düzenlediğinin daha iyi anlaşılmasını sağladı.
Furchgott nitrik oksit hakkındaki keşfini nasıl yaptı?
Furchgott kan damarlarının nasıl gevşeyip kasıldığını araştırıyordu ve damarların gevşemesinden bilinmeyen bir maddenin sorumlu olduğunu keşfetti. Daha sonra nitrik oksit olarak tanımlanan bu maddeye "endotel kaynaklı gevşetici faktör" (EDRF) adını verdi.
Furchgott'un keşfinin önemi nedir?
Furchgott'un nitrik oksidi kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olarak keşfetmesinin hipertansiyon, kalp hastalığı ve diğer kardiyovasküler bozukluklara yönelik tedavilerin geliştirilmesinde önemli bir etkisi olmuştur.
Furchgott'un keşfi yeni ilaçların geliştirilmesine nasıl yol açtı?
Furchgott'un kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olarak nitrik oksit keşfi, anjin ve kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan nitrogliserin gibi nitrik oksit üretimini artıran ilaçların geliştirilmesine yol açtı.
Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü nedir ve Furchgott bu ödüle neden layık görülmüştür?
Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü her yıl tıp alanına önemli katkılarda bulunan kişilere verilmektedir. Furchgott, kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olarak nitrik oksit ile ilgili çığır açan ve kardiyovasküler hastalıklar için yeni tedavilerin geliştirilmesine yol açan keşifleri nedeniyle 1998 yılında ödüle layık görülmüştür.
Robert Furchgott, Viagra'nın gelişimine nasıl katkı sağlamıştır?
Robert Furchgott'un nitrik oksit üzerine yaptığı araştırmalar Viagra'nın geliştirilmesinin önünü açmıştır. Nitrik oksit, kan damarlarının duvarlarındaki düz kas hücrelerinin gevşetilmesinde çok önemli bir rol oynar ve bu da kan akışının artmasına yardımcı olur.
1990'ların başında Pfizer araştırmacıları, kan damarlarının daralmasından kaynaklanan anjinayı tedavi etmek için yeni bir ilaç geliştiriyorlardı. Sildenafil adlı ilaç, kan damarlarının genişlemesine neden olan bir kimyasal olan siklik guanozin monofosfatı (cGMP) parçalayan bir enzimi bloke ederek kalbe giden kan akışını artırmak üzere tasarlanmıştı.
Ancak, ilacın anjin tedavisinde etkisiz olduğu ancak önemli bir yan etkisi olduğu görüldü – erkeklerde ereksiyona neden oldu. Bu durum, günümüzde erektil disfonksiyon tedavisinde yaygın olarak kullanılan Viagra'nın geliştirilmesine yol açtı. Furchgott'un nitrik oksit üzerine yaptığı çalışmalar, bu devrim niteliğindeki ilacın geliştirilmesinin temelini atmaya yardımcı oldu.
Kaynaklar: