Alzheimer hastalığına ilişkin yeni bir anlayış, hastalığın temel nedeninin beyin hücrelerinde yağ damlacıklarının birikmesi olduğunu gösteriyor.
Pennsylvania Üniversitesi'nden Michael Haney, bu damlacıkların hedef alınmasının, proteinleri hedef alan mevcut ilaç stratejisinden daha etkili tedavilere yol açabileceğini söylüyor. "Bu, terapötik gelişim için yeni bir yol açıyor" diyor.
Alzheimer hastalığının en yaygın açıklaması, sinir hücreleri arasındaki plaklarda beta-amiloid adı verilen bir proteinin birikmesinden kaynaklandığıdır. Bir diğer şüpheli ise, sinir hücrelerinin içinde depolanan tau adı verilen farklı bir proteinden oluşan yumakların birikmesidir.
Bu iki proteinden hangisinin temel suçlu olduğu konusundaki tartışmalar onlarca yıldır devam etmektedir. Amiloid hipotezi, beyni bu proteinden arındıran bazı antikor tedavilerinin son zamanlarda Alzheimer'lı kişilerde hafıza kaybını yavaşlatmada mütevazı bir etkinlik göstermesi nedeniyle şu anda lider konumdadır.
Ancak Haney, bu tartışmanın hastalıktan ölen insanların beyinlerinde de yağ damlacıklarının görülebileceği gerçeğini göz ardı ettiğini söylüyor. Bunlar ilk kez 20. yüzyılın başlarında bu hastalığa adını veren Alman doktor Alois Alzheimer tarafından, Alzheimer hastalarının beyinlerinde amiloid plakları, tau yumakları ve yağ damlacıklarının bulunduğunu fark ettiğinde tanımlanmıştır. Ancak onlarca yıl boyunca yağ çoğunlukla göz ardı edildi.
Son çalışmada Haney, Alzheimer hastalığı için en büyük genetik risk faktörünü araştırıyordu: APOE adı verilen bir gen. Bu genin kodladığı protein, yağın hücre içine ve dışına taşınmasına yardımcı oluyor.
İnsanlar bu genin APOE2, 3 ve 4 olarak adlandırılan farklı varyantlarına sahiptir. Bunlardan APOE2, Alzheimer'a yakalanma riskini en aza indirirken, APOE4 en fazla riske yol açıyor – ancak şimdiye kadar bunun nedeni net değildi.
Daha fazla ışık tutmak için Haney ve meslektaşları, Kaliforniya'daki Stanford Üniversitesi'nde çalışırken bir dizi deney gerçekleştirdi. Ekip ilk olarak, tek tek hücrelerde hangi proteinlerin yapıldığını belirlemek için tek hücre RNA dizilimi adı verilen nispeten yeni bir teknik kullandı. Bunu, Alzheimer hastalığından ölen ve APOE4 varyantının iki kopyasına ya da APOE3'ün iki kopyasına sahip olan kişilerden alınan doku örneklerine uyguladılar.
Bu, APOE4'e sahip kişilerdeki temel farkın, beyinlerindeki bağışıklık hücrelerinin belirli bir enzim seviyesinin daha yüksek olması ve bunun etkisinin de bu hücrelerdeki yağ damlacıklarını artırması olduğunu gösterdi.
Bir başka deneyde ekip, APOE4 ya da APOE3 varyantına sahip canlı insanlardan alınan hücreleri kullanarak mikroglia adı verilen bu tür bir beyin bağışıklık hücresini bir kapta büyüttü. Hücrelere amiloid uygulamak, özellikle APOE4 varyantına sahiplerse, yağ biriktirmelerine neden oldu.
Ekip, Alzheimer'da amiloid birikiminin yağ birikimini tetiklediği sonucuna vardı. Bu da daha sonra nöronların içinde tau birikmesine yol açarak hücre ölümüne ve dolayısıyla hafıza kaybı ve kafa karışıklığı semptomlarına neden oluyor.
Haney, daha önceki çalışmalarda Alzheimer riskini artıran diğer genlerin APOE4'ten daha az olmakla birlikte yağ metabolizması ya da bağışıklık sistemiyle ilgili olduğunu tespit ettiklerini, bunun da hipotezlerini desteklediğini söylüyor.
Çalışmada yer almayan İngiltere'nin Birmingham kentindeki Aston Üniversitesi'nden Irundika Dias, önceki çalışmaların başka tür beyin hücrelerindeki yağ metabolizmasının da rol oynayabileceğini öne sürdüğünü söylüyor. "Tüm bu [bulguları] birbirine bağlayan ortak şey, lipid [yağ] metabolizmasının katılımıdır" diyor. "Ama bu çok ilginç bir makale."
Bulgu, Alzheimer vakalarının dörtte üçünden fazlasının arkasında zararlı APOE gen varyantlarının olduğunu gösteren ayrı bir araştırmayla birlikte geldi. University College London'dan Dylan Williams ve meslektaşları tarafından yapılan bu çalışma, insanların sahip olduğu APOE varyantını kaydeden ve sağlık kayıtlarını takip eden UK Biobank adlı bir nüfus çalışmasına dayanmaktadır.
İnternette yayınlanan bir makalede, en az riskli varyant olan APOE2'nin iki kopyasına sahip olan kişilerle karşılaştırıldığında, diğer varyantların bir ya da iki kopyasına sahip olanların Alzheimer hastalığına yakalanma olasılığının neredeyse dört kat daha fazla olduğu bildirildi.
Williams, bunun, bu moleküler yola bir şekilde müdahale edebilseydik, Alzheimer'a yakalanan insanların yaklaşık yüzde 75'inin bu hastalığa yakalanmayacağı anlamına geldiğini söylüyor. "Bu tek proteindeki farklılıkların hastalık yükünün büyük bir kısmından sorumlu göründüğü nadir bir konumda olduğumuz göz önüne alındığında, bu riski bir şekilde azaltabileceğimiz ilaçlar tasarlarsak, çoğu hastalığı önlemeyi bekleyebiliriz."
